由兩種不同半導體組成的異質(zhì)結(jié)在其界面上具有獨特的電子特性，可以觸發(fā)各種物理效應(yīng)，如熱、光和電等。壓電材料可以將機械載荷轉(zhuǎn)化為生物電信號來調(diào)節(jié)機體自我修復，但目前種植體的表面容易受到細菌粘附導致種植體松動和感染等并發(fā)癥。壓電異質(zhì)結(jié)已被證明可以促進骨再生，同時通過光-細胞力-電耦合根除致病菌。TiO₂納米線表面修飾壓電納米晶體（Bi₂WO₆）制成的異質(zhì)結(jié)陣列（TiO₂/Bi2WO₆），具有良好的生物相容性。在近紅外光照射下，壓電異質(zhì)結(jié)分別通過光動力和光熱療法產(chǎn)生活性氧和熱量來殺死細菌，能有效抑制術(shù)后復發(fā)性感染；同時，種植體上生長的干細胞的機械力觸發(fā)異質(zhì)結(jié)產(chǎn)生電場促進骨整合。

示意圖壓電異質(zhì)結(jié)（TiO₂/Bi₂WO₆）用于復發(fā)性感染治療和骨整合的

植入物示意圖

壓電異質(zhì)結(jié)（TiO₂/Bi₂WO₆）采用堿性熱處理和原位生長的方法在鈦（Ti）植入體表面合成。EG可以將晶格氧離子還原為氧，從而促進氧空位的生成，從而增強光熱治療。TiO₂納米線為壓電納米晶體（Bi₂WO₆）的生長提供了豐富的成核位點，該結(jié)構(gòu)有效地降低了成核屏障，加速了Bi³⁺和WO₄^2?的吸附和成核，形成了緊密集成的異質(zhì)結(jié)陣列。高分辨率TEM （HRTEM）圖像突出了TiO₂和Bi₂WO₆之間可區(qū)分的異質(zhì)界面，顯示出與TiO₂（101）平面和Bi₂WO₆（131）晶格平面一致的晶格間距。

拉曼光譜在825 cm^?1處的紅外活性拉曼峰證實了晶體結(jié)構(gòu)中存在非中心對稱畸變，這導致了Bi₂WO₆的壓電特性。X射線光電子能譜（XPS）研究了TiO_2/Bi₂WO₆的表面化學狀態(tài)，Ti 2p和W 4f峰表示WO^6?八面體中含有Ti⁴⁺和W，并向更高的結(jié)合能轉(zhuǎn)移，表明電子從TiO₂向Bi₂WO₆轉(zhuǎn)移。O 1s譜和EPR譜證實了異質(zhì)結(jié)構(gòu)中的存在氧空位。在壓電異質(zhì)結(jié)構(gòu)中，TiO₂和Bi₂WO₆之間存在密切接觸和強烈的化學相互作用，從而導致局部環(huán)境和元素電子密度的變化，從而促進電子-空穴對的產(chǎn)生。

圖1 壓電異質(zhì)結(jié)（TiO₂/Bi₂WO₆）的制備與表征。

由于Bi₂WO₆表面的異質(zhì)結(jié)和氧空位，TiO₂/Bi₂WO₆在可見光-近紅外范圍內(nèi)表現(xiàn)出更強的吸收活性。與Ti和TiO₂相比，TiO₂/Bi₂WO₆具有將近紅外能量有效轉(zhuǎn)化為熱能的良好能力。從瞬態(tài)光電流譜可以看出，TiO₂/Bi₂WO₆產(chǎn)生的光電流是所有樣品中最高的，說明壓電異質(zhì)結(jié)促進了載流子的快速轉(zhuǎn)移，有利于近紅外光的利用。TiO₂/Bi₂WO₆植入物中有效的電荷分離和轉(zhuǎn)移，通過分離的電子和空穴分別與氧和水發(fā)生反應(yīng)，促進了ROS的產(chǎn)生，如單線態(tài)氧（1O₂）、超氧自由基（?O^2?）和羥基自由基（?OH）。綜上，異質(zhì)結(jié)植入物的光熱效應(yīng)可以在穿透組織，近紅外光下用于原位熱療和光動力治療，可以通過近紅外生物窗的光熱和光動力治療抑制細菌感染，防止植入物感染復發(fā)。

與單獨的Bi₂WO₆相比，壓電異質(zhì)結(jié)顯著增強了壓電性能，這是由于壓電異質(zhì)結(jié)的內(nèi)置電場能夠破壞中心對稱性并誘導極性對稱性，而氧空位缺陷的存在進一步破壞了材料的晶格對稱性并促進了局部極性區(qū)域的形成。通過COMSOL有限元模擬證實了細胞力的變化對Bi₂WO₆表面電位的影響，證明在細胞-納米晶體接觸處的負載力（0.1-10 nN）足以使材料傾斜并驅(qū)動原位電信號產(chǎn)生。壓電異質(zhì)結(jié)的引入也改變了鈦植入物的表面力學性能。這些結(jié)果表明，構(gòu)建的壓電異質(zhì)結(jié)可以自我刺激和調(diào)節(jié)細胞活動，有望誘導原位電刺激促進骨再生。

圖2   TiO₂/Bi₂WO₆異質(zhì)結(jié)的光學、光熱和壓電性能。

通過密度泛函理論（DFT）計算TiO₂和Bi₂WO₆的能帶和態(tài)密度，揭示兩者都是間接帶隙半導體。同時，計算了含氧空位Bi₂WO₆（OVs-Bi₂WO₆）晶體結(jié)構(gòu)的能帶結(jié)構(gòu)和DOS，氧空位的引入導致Bi₂WO₆帶隙出現(xiàn)中間帶。DOS表明中間帶主要來自O 2p軌道。氧空位的引入顯著降低了Bi₂WO₆中電子躍遷所需的光子能量，提高了近紅外光的利用效率。由于TiO₂的功函數(shù)（Φ）比Bi₂WO₆小，TiO₂的自由電子通過異質(zhì)結(jié)的緊密接觸自發(fā)地流向Bi₂WO₆。這在TiO₂一側(cè)形成帶正電的電子耗盡區(qū)，在Bi₂WO₆一側(cè)形成帶負電的電子聚集層，在TiO₂/Bi₂WO₆異質(zhì)結(jié)界面處形成IEF，證實了TiO₂/Bi₂WO₆異質(zhì)結(jié)有效地促進了載流子轉(zhuǎn)移。COMSOL Multiphysics軟件進一步模擬壓電異質(zhì)結(jié)的空間電位分布和電場方向，TiO₂/Bi₂WO₆界面產(chǎn)生了一個從TiO₂指向Bi₂WO₆的IEF，有利于光生載流子的分離。基于上述討論，建議的機制如圖3F所示。在近紅外輻射下，TiO₂/Bi₂WO₆異質(zhì)結(jié)由于能帶和功能界面的相互作用，促進了光動力效應(yīng)，促進了ROS的產(chǎn)生。

圖3 利用密度泛函理論計算TiO₂和Bi₂WO₆，構(gòu)建壓電異質(zhì)結(jié)。

Bi₂WO₆具有良好的細胞相容性和光響應(yīng)性，在近紅外光照射或不照射的情況下，所有植入物對mBMSCs細胞的活力沒有顯著差異。在沒有近紅外照射的情況下，所有種植體在孵育10分鐘后顯示出幾乎相等的細菌菌落，而在近紅外照射下，TiO₂/Bi₂WO₆組與Ti和TiO₂組相比幾乎沒有細菌菌落，對大腸桿菌、MRSA和牙齦卟啉卟啉菌具有良好的抗菌能力，突出了光響應(yīng)異質(zhì)結(jié)作為新型種植體抗菌材料的潛力。具有雙光響應(yīng)協(xié)同作用的植入異質(zhì)結(jié)表面可以在短時間內(nèi)有效清除與種植體感染相關(guān)的關(guān)鍵細菌，為治療復發(fā)性種植體感染提供了一種潛在的解決方案。

圖4 壓電異質(zhì)結(jié)的體外生物相容性及抗菌實驗。

已有研究證實，細胞粘附是生物材料植入后的關(guān)鍵因素，在細胞機電誘導的原位電信號的產(chǎn)生中起著重要作用，直接影響mBMSCs的增殖和分化行為。mBMSCs在Ti襯底上播種后，TiO₂基團（Ti襯底上的TiO₂納米線）呈球形，無假足延伸。令人驚訝的是，TiO₂/Bi₂WO₆異質(zhì)結(jié)誘導了豐富的F -肌動蛋白組裝和更細長的紡錘狀形態(tài)，具有更高的細胞擴散面積。

此外，評估TiO₂/Bi₂WO₆壓電異質(zhì)結(jié)表面電微環(huán)境的骨整合能力可以有效降低種植體感染的風險。此外，ARS染色的定量分析結(jié)果進一步證明TiO₂/Bi₂WO₆組功能化界面顯著促進mBMSCs的成骨分化。綜上所述，TiO₂/Bi₂WO₆異質(zhì)結(jié)的微納結(jié)構(gòu)和原位電刺激相結(jié)合，促進了mBMSCs在體外的骨整合能力。

圖5 壓電異質(zhì)結(jié)的體外成骨分化。

基于光-電耦合種植體對抗病原微生物和解決骨整合性能差的能力，選擇大鼠模型進一步評估其在體內(nèi)的效果。將預污染或未感染MRSA的商用生物醫(yī)用Ti和TiO₂/Bi₂WO₆異質(zhì)結(jié)植入骨缺損。Ti+NIR組植入部位出現(xiàn)炎性滲出和膿液，而TiO₂/Bi₂WO₆組炎癥性滲出和膿液減少。因此，TiO₂/Bi₂WO₆+ NIR基團通過TiO₂/Bi₂WO₆異質(zhì)結(jié)結(jié)合PDT和PTT具有出色的體內(nèi)抗菌能力。

圖6 壓電異質(zhì)結(jié)的體內(nèi)抗感染評價。

為了繼續(xù)探索體內(nèi)抗感染后細胞-機電刺激對成骨功能的影響，我們將大鼠分為四組:Ti–No infection, the TiO₂/Bi₂WO₆-No infection, the Ti-Infection + NIR和the TiO₂/Bi₂WO₆-Infection + NIR組。結(jié)果表明TiO₂/Bi₂WO₆-Infection + NIR組的壓電異質(zhì)結(jié)有利于新骨的生成，其骨形成與TiO₂/Bi₂WO₆感染組相似。光響應(yīng)壓電異質(zhì)結(jié)可以暫時調(diào)節(jié)體內(nèi)的抗菌和成骨行為。此外，Masson染色圖像顯示TiO₂/Bi₂WO₆組植入物周圍有大量膠原蛋白形成。同時，各實驗組大鼠均處死，取其主要臟器（心、肝、脾、肺、腎）進行組織學分析。結(jié)果顯示，TiO₂/Bi₂WO₆感染+ NIR組與未經(jīng)處理的未感染組之間無明顯差異，表明異質(zhì)結(jié)具有良好的生物安全性。

圖7   4周和8周后壓電異質(zhì)結(jié)植入物的體內(nèi)骨再生。

主成分分析（PCA）表明TiO₂/Bi₂WO₆異質(zhì)結(jié)與其他組相比導致基因表達的差異，進一步證實了細胞力誘導電信號在成骨中的作用。將異質(zhì)結(jié)產(chǎn)生的電信號（由細胞機械力產(chǎn)生）施加到細胞上，導致不同組間的基因表達有顯著差異，說明在壓電異質(zhì)結(jié)的引導下，促進成骨的分子機制不同。

TiO₂/Bi₂WO₆壓電異質(zhì)結(jié)可以誘導鈣內(nèi)流，增加細胞內(nèi)Ca²⁺濃度（與綠色熒光信號相關(guān)）。這一結(jié)果表明，由于細胞機械力作用于異質(zhì)結(jié)而產(chǎn)生的電信號提高了鈣的內(nèi)流。TiO₂/Bi₂WO₆壓電異質(zhì)結(jié)可以誘導mBMSCs的生物力學信號轉(zhuǎn)導，進而影響細胞的力電轉(zhuǎn)換能力。壓電異質(zhì)結(jié)可以通過納米結(jié)構(gòu)和局部電微環(huán)境促進mBMSCs的成骨分化和骨整合，闡明了細胞-機電信號介導成骨的潛在機制。

圖8 壓電異質(zhì)結(jié)促進骨形成的分子機制。

結(jié)論

在近紅外光刺激下，異質(zhì)結(jié)通過增加近紅外光窗口的吸收（通過產(chǎn)生氧空位）產(chǎn)生熱量，并通過IEF激活的電荷轉(zhuǎn)移產(chǎn)生ROS，顯示出治療復發(fā)性種植體細菌感染的巨大潛力。重要的是，生長在異質(zhì)結(jié)上的細胞可以對異質(zhì)結(jié)施加機械力，產(chǎn)生電信號來調(diào)節(jié)細胞活性，從而促進骨再生和骨整合。并在受感染骨缺損模型的實驗驗證了光響應(yīng)性電活性植入物暫時預防細菌感染和促進骨組織再生的能力。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1002/adma.202413171

期刊名字：ADVANCED MATERALS